医学本科毕业论文综述写作思路

2015/3/17 14:57:19

医学本科毕业论文综述写作思路摘要:利用纳米技术进行恶性肿瘤的治疗是目前生物技术领域中最前沿的研究课题。抗肿瘤药物纳米给药系统有较好的水溶性,药物在生物体内半衰期长,可躲避网状内皮系统和单核巨噬细胞系统的破坏,具有稳定的释放行为,能够降低耐药性。此类研究主要集中在如何使得抗肿瘤药物在靶向肿瘤组织部位释放传递以及限制其对健康组织器官的影响,本文从当今常见纳米载药系统的类型、新型载药系统、纳米载药系统的特点以及进展等多方面综述抗肿瘤药物纳米给药系统研究进展。关键词:抗肿瘤药物;纳米;靶向化疗是目前治疗肿瘤及某些自身免疫性疾病的主要手段之一。但有严重的毒副反应,若不良反应严重时,甚至危及生命。纳米给药系统是一种新型的控释系统,它能直接作用于细胞,通过控制药物在靶细胞的持续缓慢释放,可有效延长作用时间,维持有效的药物浓度,并可提高基因转染效率和转染产物的生物利用度。

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1常见的纳米微粒载药系统
美国国际肿瘤协会定义纳米微粒的粒径在1-100nm之间,具体的粒径虽然没有严格要求,但研究表明一般在10-100nm之间效果较好。常见的纳米微粒剂型与特点如下:
1.1脂质体近二十年来最初研究的纳米给药剂型是脂质体,它具有类生物膜双层结构及球状外形包裹内部的水相部分,故同时具备亲水性和亲脂性,加之其表面修饰简单易行,且具有靶向的潜质,现已有此类剂型在临床上使用,如阿霉素脂质体(DoxorubicinLiposomalDoxli),主要用于治疗进展期及铂类化疗药化疗后复发的卵巢肿瘤患者,以及枸橼酸柔红霉素脂质体(DaunoXome),主要用于治疗AIDS/艾滋病相关的卡波氏肉瘤。

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1.2病毒或病毒状纳米载体
多种病毒包括叶病毒、热休克蛋白(HSP)、噬菌体犬细小病毒(CPV)都被应用在生物医学以及药物传递系统方面。通过基因工程的手段,一些肽类和靶向分子的生物学功能形态可以在病毒的壳体表面进行展示,所以部分配体或者抗体,例如转铁蛋白、单链抗体、叶酸已被连接在病毒表面以形成特定肿瘤靶向。同时某些病毒亚群对于一些特定的受体具有天然亲和作用,可以对肿瘤细胞进行增量调节。
1.

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3高分子聚合物纳米载体
一般用于制备纳米粒的高分子聚合物都采用天然大分子或者合成的大分子材料,通过包裹以及共价结合的形式载药。常见的人工合成的有机高分子材料载体材料如下几类:聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)、聚乳酸类(PLA)、聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLGA)、聚酰胺-胺型树枝状高聚物(PAMAM-D)等。常用的天然大分子一般为:壳聚糖、白蛋白、淀粉、明胶等。这些材料一般具有较好的水溶性和生物可降解性,对生物体几乎无毒性作用,且表面可以进行各种修饰,例如PEG化,使纳米粒具有长循环的效果,抗体修饰可达靶向递释的目的。
1.4纳米胶囊载体以两亲嵌段共聚物为载体制备的纳米胶囊给药系统在抗肿瘤药物的传递领域受到了较为广泛的关注。

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此类两亲嵌段共聚物一端具亲水基团,而另一端具疏水基团,产生了溶解性的差异,因此,在水性溶液中可以形成具有亲水壳、疏水核的特殊结构,一方面对于胶囊起着稳定与保护的作用,另一方面能将药物聚集包裹于中心,为药物的高包封高载药奠定了基础。
2新型载药系统-靶向纳米微粒载药系统
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整,大分子和脂质颗粒不易透过血管壁,而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect简称EPR效应)。

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现已有各个实验数据表明EPR效应在动物肿瘤模型和人类肿瘤中是真实存在的,故小于150nm,中性或带些微负电荷的粒子相对比较容易进入肿瘤组织。另外,若能给予纳米粒一个特异性靶向配体形成主动靶向可以更好的介导其向肿瘤组织和细胞分布及释放,这种选择性杀伤靶向病灶而不影响周围健康器官组织的方法可以显著提高治疗效果。
2.1靶向肿瘤细胞将靶分子连接在纳米粒表面,使其与肿瘤细胞表面特异性表达或者过度表达的某种抗体或者受体结合,可以使得纳米粒具有定位递释作用。这种通过受体介导的细胞内吞作用机制已得到研究证实。细胞表面受体的配体一般分为以下两类:天然大分子,比如叶酸;生长因子,如内皮生长因子,具有低分子量和低免疫原性的优点。

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相对于单克隆抗体而言,抗体片段,如抗原结合片段、单链可变片段等,可以降低免疫原性,改善纳米粒的药物代谢分布。Sapra等将脂质体与抗体片段结合,比较与单克隆抗体结合,显著降低了清除率,增加了药物在生物体内的半衰期,使得脂质体有充分的时间达到靶器官的分布与积蓄,从而更加准确的识别病灶。Sugano等通过体内外实验证实,以阿霉素为模型药物制备纳米粒,测定纳米粒被吞噬以及未被吞噬的细胞内阿霉素浓度,结果显示具有显著性,同时Heide等通过透射电镜成像,观察表面以人转铁蛋白修饰的高聚物纳米微粒与肿瘤细胞结合的情况,发现其可以遍布胞浆并集中在内涵体中。

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2.2靶向肿瘤微环境由于EPR效应被证实可以直接使得载药纳米粒微粒富集于肿瘤部位,关于是否有必要给予纳米粒靶向性配体在学术界一直处于存在争论。但是EPR效应对于肿瘤脉管系统发展到一定程度的肿瘤组织而言也许作用较大,对于那些缺乏发育完好的脉管系统的小肿瘤而言,能够靶向识别其肿瘤细胞以及肿瘤微环境就显得十分重要。Abraxane(紫杉醇-白蛋白结合颗粒注射悬浊液)在肿瘤部位的累积,部分归因于白蛋白与细胞表面糖蛋白gp60受体结合介导的内皮胞转作用,证明靶向细胞膜穴样内陷可能会使得药物泵向血外,进入附近的组织。Karmali等通过噬菌体展示技术筛选了两个肿瘤靶点肽LyP-1和Cys-Arg-Glu-Lys-Ala(CREKA),将其结合在Abraxane上,可以增加药物的肿瘤内蓄积,LyP-1结合的Abraxane对于乳腺肿瘤以及卵巢肿瘤的抑制作用远大于未靶向结合的药物。

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CREKA可以与肿瘤血管以及血管间隙凝结的血浆蛋白结合,故它也可以作为一个靶向配体,其在前列腺肿瘤模型中已被证实。Agemy等将CREKA修饰的纳米粒使其阻塞肿瘤血管,降低血流量,从而限制肿瘤的生长。靶向内皮细胞的受体,常见的有环状精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸-D-酪氨酸-赖氨酸(RGD),尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)等。RGD在某些肿瘤新生血管系统内皮细胞表面的整联蛋白AvB3上的过度表达,故其可以作为纳米粒的靶向部分。

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uPA是一种丝氨酸蛋白酶,可以调节多种行为,包括基质降解作用、细胞运动性、转移以及血管发生。uPA受体(uPAR)可以控制肿瘤以及其内皮细胞的活性,同时,大部分正常组织器官几乎不表达此种受体,故uPA可以作为同时针对肿瘤细胞、脉管系统以及间质的多重靶头。
2.3靶向肿瘤转移灶预防肿瘤转移是愈后恢复的重中之重,具有肿瘤转移灶的患者生存期远远短于未转移者。可见,能够追踪和杀死全身循环中的转移灶以及肿瘤干细胞是下一步的治疗策略以及研究重点。基于种子和土壤理论,某种特定的肿瘤都有其对应的转移部位,例如乳腺肿瘤经常转移至肺与骨,肺癌则最易转移至脑。

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新兴的分子水平机制更好的支持了这种说法。限制转移的肿瘤细胞向健康器官的生长是治疗肿瘤的一个新目标,Garg等将PEG化纳米粒表面以拟纤维结合蛋白肽结合,用来形成对转移的结肠肿瘤细胞的靶向功能。骨桥蛋白是乳腺肿瘤向骨转移的促成因子之一,在破骨细胞与乳腺肿瘤细胞表面均过度表达,可能会令骨与癌细胞之间相互作用而导致骨质溶解,故骨桥蛋白可以作为一个阻止肿瘤细胞向骨转移的靶点。Elazar等将骨桥蛋白与骨涎蛋白的反义DNA修饰于高聚物纳米粒表面,以此治疗乳腺肿瘤模型大鼠,结果证明其能较好的抑制骨转移。现今的动物肿瘤模型均为基于特定器官的原位瘤,而置于循环中转移肿瘤模型的建立还有待发展,以后的发展方向将有部分关注在此。


3纳米给药系统的特点
医学本科毕业论文综述写作思路理想的化疗药物应具有以下两个特点:在给药后药物能够迅速的穿透机体的屏障系统到达肿瘤部位;到达后能够长时间有选择性的杀伤肿瘤细胞,而不是正常细胞。遗憾的是,目前的化疗药物并不能完美的达到以上两个要求。而纳米给药系统的一些独特的性质则使人们看到了希望。
3.1纳米微球的主动靶向性只依赖于被动靶向性的纳米微球仍然不够理想,人们在此基础上设想是否可以在纳米微球上接入能够靶向肿瘤的特异性配体或者抗体,从而增加纳米微球对于肿瘤的特异的靶向性。但是最初的将抗体直接接在纳米微球的表面,并没能带来疗效的显著提高,可能的原因为能够接上抗体并且保留其免疫识别特征的微球数目有限。

此后,肿瘤特异性抗原或者受体被用来作为增强纳米微球靶向性的表面标记。但是这需要满足3个条件:首先这种抗原或者受体只在肿瘤细胞表面表达,而不表达于正常细胞。其次,它们必须表达于所有同类的肿瘤细胞表面。再次,这种细胞表面的抗原或受体并不能进入血液循环。因此,当这些抗原或受体与纳米微球结合后,可以通过其受体所介导的胞吞作用增加纳米微球的靶向性。如某些肿瘤细胞表面所表达的叶酸受体或者转铁蛋白受体均已被用于靶向分子与载紫杉醇的纳米微球所结合来增强其主动靶向性。
3.2纳米微球的肿瘤被动靶向性主要由以下两个方面组成:一方面则是由肿瘤组织的微环境决定的。快速生长的肿瘤细胞呈现一个高代谢状态,需要远大于其自身所能提供的氧以及养料。

因此,肿瘤细胞能够进行糖酵解来提供额外的能量,但是酵解又会使肿瘤细胞周围的环境酸化,使得肿瘤组织的微环境的pH(6.5)低于正常组织微环境(pH=7.4)。另一方面为纳米微球的增强与滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect,EPR)。纳米微球具备以上所述的合适的粒径以及表面特性就可以逃避体内网状内皮系统的捕获吞噬,从而能够在血管内长时间的循环,增加了到达肿瘤组织的机会。纳米给药系统的一个重要的研究方向就是根据这种微环境的酸碱失衡研制出pH敏感性的载药纳米微球。在正常的中性pH值下,该纳米微球比较稳定,但是当进入肿瘤组织的偏酸性环境时,该微球会加速崩解,从而快速释放其内负载的药物,在肿瘤内达到一个较高的药物浓度。

本实验室最近的研究结果发现一种中药单体,具备pH依赖性的水相溶解度,在pH7.4时溶解度很低,当pH下降到6.5时,溶解度迅速增高。因此用该种药物所制备的载药纳米微球能够在肿瘤组织中迅速的释放药物,获得优于裸药的疗效。
3.3纳米微球的粒径大小可调节性这个特性可以防止其太小而从毛细血管中漏入组织,也可以防止其太大而被肝脾的网状内皮吞噬系统中的巨噬细胞所捕获。而肿瘤组织的血管内皮间隙可以扩大600nm,因此,调节纳米微球粒径在适当范围内可以增加其到达肿瘤组织的比例。

此外,纳米微球的表面特性也决定其在体内的命运,亲水性的表面可以躲避巨噬细胞的捕获。这可以通过在纳米微球表面修饰上亲水性结构如聚乙二醇,或者采用一端疏水、一端亲水的二亲嵌段共聚物来达到这个目的。
3.4纳米微球逆转肿瘤多药耐药性的潜在能力肿瘤耐药的一个重要的机制为p-糖蛋白能将为其底物的药物泵出细胞外,从而降低胞内药物浓度,抵抗药物杀伤效果。而将药物载入纳米微球或者药物与高分子形成的聚合物则可以不受p-糖蛋白的影响。其机制为载药纳米微球经过受体介导的胞吞作用进入胞内的内涵体中,从而躲避了p-糖蛋白的识别,在胞内达到较高的药物浓度。已经有文献报道叶酸和转铁蛋白结合的紫杉醇载药纳米微球在体外可以有效杀伤耐紫杉醇的乳腺癌细胞(MCF-7),体内裸鼠肿瘤模型上也证实其优于裸药紫杉醇的疗效。


4纳米给药系统的进展
2005年FreedoniaGroup报告称,全球对纳米医疗保健产品的需求将从2004年的9.06亿美元上升到2009年的65亿美元,2020年可能会超过1000亿美元,2014年用纳米颗粒创造或改良的药物制剂的销售将增加到166亿美元。
4.1已上市的抗肿瘤药物纳米给药系统Abraxane美国FDA批准了Abraxane用于治疗转移性乳腺癌的新药申请。Abraxane的活性成分紫杉醇(Paclita-xel)和只有红细胞1%大小的纳米白蛋白颗粒结合在一起,从而避免了各种溶解可能,同时白蛋白具有良好的生物相容性与生物降解性,也无人体抗原性。

其他的一些还包括脂质体制剂如:Gilead公司的柔红霉素脂质体(DaunoXome)用于卡波西肉瘤的一线用药;Elan公司的阿霉素脂质体(Myocet)用于与环磷酰胺联用治疗转移性乳腺癌;DOXIL是多柔比星脂质体,被FDA批准用于转移性卵巢癌。
4.2处于研发中的纳米给药系统CellTherapeutics公司的polyglutamatepaclitaxel(Xyotax),一种聚谷氨酸紫杉醇共聚物,用于治疗非小细胞肺癌,目前处于Ⅲ期临床。Guilford公司的PACLIMER(TM)是用一种可生物降解的聚磷酸脂包裹紫杉醇的纳米微球给药系统,用于治疗卵巢癌。

目前已经进入临床试验。辉瑞公司的阿霉素-半乳糖胺与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK2)用于治疗原发性和继发性肝癌,目前处于I/II期临床。辉瑞公司的另一个药物阿霉素与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK1)用于晚期乳腺癌、结肠癌和非小细胞肺癌,目前处于II期临床(英国)。另外还有很多脂质体类的药物也处于临床阶段,Inex公司的长春新碱脂质体(Onco-TCS)用于复发性非霍奇金淋巴瘤,已提交新药申请(NDA)。Antigenics公司的全反式维甲酸脂质体(ATRA-IV)用于治疗T细胞非霍奇金淋巴瘤,处于II期临床。

该公司的奥沙利铂脂质体(Aroplatin)用于结直肠癌,处于II期临床。OSI公司的Lurtotecan脂质体(OS-211)用于复发性卵巢癌、复发性小细胞肺癌,处于II期临床。OSI公司另一种药物胸核苷酸合酶抑制剂脂质体(OSI-7904L)用于晚期胃癌,处于II期临床。Neopharm公司的SN38脂质体或依立替康代谢物(LE-SN38)用于晚期实体瘤,处于I/II期临床;该公司的紫杉醇脂质体(LEPETU)用于晚期实体瘤,处于I/II期临床。
5纳米给药系统的问题与进展
纳米粒作为抗肿瘤药物的传递工具本身具有很大的优势,可以通过处方筛选改变其粒径大小,以及在其表面进行各种必要的修饰都可以得到人类所需要的特性。

当今纳米微粒载药系统亟解决的问题如下:包封和载药量有限;不能控制纳米粒在组织以及细胞内的释放;不能同时靶向肿瘤细胞和肿瘤微环境。为了解决此类问题,需要对纳米微粒进行精密的结构改造,多重靶点设计,结合分子水平理论的肿瘤演进过程,纳米微粒载药系统将向更加个性化以及人性化的方向发展,药物代谢动力学以及药效学分析和定量组织分布将成为今后纳米微粒给药系统研究的焦点。当然纳米粒作为抗肿瘤药物的传递工具本身具有很大的优势,可以通过处方筛选改变其粒径大小,以及在其表面进行各种必要的修饰都可以得到人类所需要的特性。
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